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钙卫蛋白在阻断病原体存活中发挥重要作用

1970-01-01 作者:admin   |   浏览(1)

来自麻省理工学院的新研究揭示了人类钙卫蛋白阻止入侵病原体获得铁的过程。 / em

侵入的微生物病原体必须从其宿主生物体中清除必需的营养物质以便存活和复制。为了保护自己免受感染,寄主试图阻止病原体获得这些营养素。

现在,麻省理工学院的研究人员已经发现了蛋白质钙卫蛋白在这个过程中发挥的重要作用,称为“营养免疫”。在今天发表在Nature Chemical Biology上的一篇论文中,研究人员描述了人类钙卫蛋白可防止入侵病原体获得铁,一种非常重要的营养素。

根据负责该研究的麻省理工学院化学副教授伊丽莎白诺兰的说法,过渡金属离子如铁,锌和锰对于所有生物体都是必不可少的。

“在宿主 - 病原体相互作用的背景下,这意味着入侵微生物需要从宿主获得这些营养金属离子,”诺兰说。 “这是一个挑战,因为主机试图通过各种策略来限制感染期间的金属离子可用性,”她说。

广泛的抗菌作用

一个这样的策略是使用螯合或与金属离子结合的蛋白质,并且将它们从病原体的范围中取出。

以前的研究已经确定蛋白钙卫蛋白可以螯合锌和锰。但同时很重要的是,单靠这些营养素并不能完全解释钙卫蛋白已知的广谱抗菌作用,因为不同的生物体有不同的金属离子需求,诺兰说。

因此诺兰和她的同事们开始调查蛋白质是否也能够螯合铁。

研究人员首先将钙卫蛋白添加到含有金属离子的细菌生长培养基中,以确定它将结合哪些金属以及在什么条件下。他们发现蛋白确实会从培养基中消耗铁,并且培养基中过量的钙的存在导致显着更多的铁消耗。

这种钙效应与研究人员以前的研究结果一致,表明当钙存在时,蛋白质“变形”成为更有效的锌和锰离子清除剂。

“钙将钙卫蛋白转化为更容易螯合铁的形式,因此它以更高的亲和力与其结合,”诺兰说。

然而,与清除锌和锰不同,研究人员观察到钙卫蛋白螯合铁的能力也取决于还原剂β-巯基乙醇(BME)的存在。

这一观察结果表明蛋白质具有清除亚铁离子或铁(II)的优先性。这是因为还原剂BME会使铁保持在铁(II)氧化态。

“我们发现在钙和BME存在的情况下,培养基中总铁量减少了大约30倍,”诺兰说。 “因此,这表明钙卫蛋白在螯合铁(II)方面非常好,而且它的存在依赖于钙离子的存在,”她说。

细菌生长受阻

然后研究人员将细菌添加到钙卫蛋白处理的培养基中,以确定铁浓度的降低对入侵病原体的影响。他们发现所有细菌的生长受到缺乏有效铁的抑制。

然后他们将金属离子取回到介质中。他们发现,一旦将铁添加到培养基中,革兰氏阴性菌如大肠杆菌就只能够生长。事实上,单独添加铁足以使一些革兰氏阴性细菌完全恢复,Nolan说。

她说,在革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌的情况下,微生物需要铁,锰和锌的混合物以显示最大的生长恢复。

“数据表明,钙卫蛋白螯合铁的能力对革兰氏阴性生物的生长具有显着影响,”诺兰说。她说:“铁螯合也有助于抑制革兰氏阳性菌的生长,但我们需要添加更多的铁才能恢复,”她说。

当研究人员将钙卫蛋白和细菌添加到含有放射性同位素铁55的生长培养基中时,他们能够观察到蛋白质的存在阻止了微生物获得金属。

最后,研究人员进行了生物化学和光谱分析 - 后者与宾夕法尼亚州立大学化学,生物化学和分子生物学教授卡斯滕克雷布斯合作 - 表征钙卫蛋白的铁(II)结合位点。他们发现钙卫蛋白使用不寻常的六聚组氨酸基序来结合铁(II)。

Nolan说,这项研究提出了一个模型,钙卫蛋白位于细胞的细胞质中,它使用钙离子浓度的变化来调节其金属螯合功能。

“在静息条件下,钙离子浓度低[在细胞质内],但是当钙卫蛋白释放到感染部位的细胞外空间时,钙的浓度高出几个数量级,”她说。 “钙卫蛋白然后与钙结合并转化为高亲和力形式,并使其能够螯合微生物中的金属。”

Nolan说,这项研究有助于开发方法来提高免疫系统的金属离子抑制反应,从而对抗细菌感染。

根据印第安纳大学化学教授David Giedroc的研究,该研究突出了钙卫蛋白的多功能性。

“钙卫蛋白被社区独家视为钙激活的锰和锌结合蛋白,而钙卫蛋白在营养免疫方面的所有生理作用以前都是由于这两种重要的过渡金属离子的抑制,”Giedroc说。 。

“这项新工作首次清楚地表明[钙卫蛋白]具有结合铁(II)的能力,而且这种活性似乎对抑制各种细菌病原体的生长很重要,”他说。

来源:麻省理工新闻Helen Knight